LS&R 1606

Ook andere vormen van pemetrexed vallen binnen de beschermingsomvang

Hof Den Haag 8 mei 2018, IEF 17690; LS&R 1606; ECLI:NL:GHDHA:2018:1105 (Lilly tegen Fresenius); ECLI:NL:GHDHA:2018:1106 (Lilly tegen Teva) Octrooirecht. Het hof bekrachtigt het vonnis waarvan beroep (IEF17211; LS&R1523).  Lilly brengt onder meer het kankergeneesmiddel Alimta® op de markt en is houdster van EP 1 313 508 (EP 508). Het actieve bestanddeel in Alimta® (na oplossing) bestaat uit pemetrexed anionen. In Alimta® zijn de anionen gebonden aan natriumionen en wordt daarmee het pemetrexed dinatriumzout gevormd. Binnen Europa lopen verschillende procedures tussen Lilly en aanbieders van generieke varianten van Alimta®, waaronder Fresenius en Teva. Het was voor de vakman duidelijk dat ook andere vormen van pemetrexed binnen de bredere uitvindingsgedachte van EP 508 vielen, terwijl de beschrijving geen aanleiding gaf te veronderstellen dat er voor de octrooihouder een technische reden was zich niettemin tot de dinatrium zoutvorm te beperken. Derden mochten niet veronderstellen dat Lilly vanwege een technische reden bewust voor pemetrexed dinatrium heeft gekozen. Het pemetrexed dizuur met tromethamine in het product van Teva / Fresenius moet worden beschouwd als technisch equivalent aan pemetrexed dinatrium.

4.12 De gemiddelde vakman zal inzien dat de conclusies van EP 508 beperkter zijn geformuleerd dan waartoe de uitvindingsgedachte aanleiding geeft, omdat alleen de pemetrexed dinatrium zoutvorm wordt geclaimd. Vast staat dat pemetrexed dizuur met tromethamine chemisch niet hetzelfde is als het pemetrexed dinatrium (zie 2.19 hiervoor). De vraag die derhalve voorligt is of de conclusies van EP 508 aldus moeten worden uitgelegd, mede in aanmerking genomen equivalenten zoals voorgeschreven door artikel 2 van het Protocol, dat pemetrexed dizuur met tromethamine niettemin binnen de beschermingsomvang van de conclusies van EP 508 valt. Het hof oordeelt daarover als volgt.

4.22 Naar het oordeel van het hof zou de gemiddelde vakman inzien dat de dinatrium zoutvorm niet vanwege enig specifiek aan die zoutvorm verbonden technisch voordeel of uit een zoutenonderzoek gebleken technische geschiktheid in de beschrijving is genoemd (waarvoor de beschrijving immers ook geen aanwijzing bevat), maar veeleer omdat de dinatrium zoutvorm nu eenmaal voorhanden was. In paragraaf 2 van de beschrijving wordt pemetrexed dinatrium, aangeduid met de merknaam Alimta®, afkomstig van Lilly, genoemd als voorbeeld van een antifolaat dat meerdere biosynthetische routes blokkeert. In paragrafen 35-39 wordt een muis-model beschreven waarbij pemetrexed dinatrium is toegediend in combinatie met vitamine B12 en/of foliumzuur. In paragraaf 45 is vermeld dat ter voorbereiding van klinische studies pilot studies zijn gedaan door toediening van pemetrexed dinatrium. Daarbij is achter ‘pemetrexed dinatrium’ steeds de merknaam Alimta® vermeld. In paragraaf 22 van het octrooi is vermeld: “The “antifolate” or “antifolate drug” for use in this invention is Permetrexed Disodium (ALIMTA®), as manufactured by Eli Lilly & Co.” Uit die vermeldingen van de merknaam en de octrooihouder als fabrikant, zal de gemiddelde vakman begrijpen dat van dit bestaande Alimta-product gebruik is gemaakt in de onderzoeken die hebben geleid tot de uitvinding en dat de kennelijke focus op dit bestaande product ervoor heeft gezorgd dat de dinatrium zoutvorm in de beschrijving is genoemd.

4.23 Op grond van dat alles – waaronder de wetenschap dat de werkzaamheid (en bijkomende toxiciteit) van pemetrexed volledig is gelegen in het na oplossing vrijgekomen anion, onafhankelijk van de vorm die nodig is om het geneesmiddel te kunnen hanteren én het gebrek aan enig kenbaar specifiek voordeel verbonden aan de dinatrium zoutvorm – was het naar het oordeel van het hof voor de gemiddelde vakman, die op de prioriteitsdatum kennis nam van de beschrijving, duidelijk dat de octrooihouder niet alleen pemetrexed dinatrium, maar iedere farmaceutisch aanvaardbare vorm van pemetrexed – waarmee een voldoende stabiel en oplosbaar preparaat wordt bereikt – voor ogen had. Juist omdat de gemiddelde vakman op grond van zijn algemene vakkennis wist dat ook de zuurvorm en andere zoutvormen van pemetrexed mogelijk waren, begreep hij dat het expliciet genoemd zijn van dinatrium daardoor was ingegeven dat deze vorm reeds bestond en bij onderzoek naar de uitvinding was gebruikt en daarom veeleer moest worden gezien als illustratie. Het was voor hem duidelijk dat ook voor andere vormen van pemetrexed gold dat zij binnen de uitvindingsgedachte van EP 508 vielen, terwijl de beschrijving geen aanleiding gaf te veronderstellen dat er voor de octrooihouder een technische reden was zich niettemin tot de dinatrium zoutvorm te beperken.

4.33 Het voorgaande leidt tot de slotsom dat geen van de bij de uitleg van de conclusies relevante gezichtspunten erop wijst dat derden mochten veronderstellen dat Lilly vanwege een technische reden bewust voor pemetrexed dinatrium heeft gekozen. De bredere uitvindingsgedachte leidt er daarom toe dat niettegenstaande de beperktere tekst van de conclusies de beschermingsomvang van EP 508 zich tevens uitstrekt tot andere vormen van pemetrexed waarbij na oplossing het werkzame anion beschikbaar komt.

4.34 Het pemetrexed dizuur met tromethamine in het product van  Fresenius [/ Teva] moet worden beschouwd als technisch equivalent aan pemetrexed dinatrium. De kationen verschillen, maar spelen bij de functie, werkingsmechanisme en resultaat van de beide geneesmiddelen geen rol. In beide gevallen is sprake van dissociatie in waterige oplossing, waarbij hetzelfde werkzame pemetrexed anion beschikbaar komt, dat dezelfde functie vervult, namelijk om als antifolaat in het lichaam te werken, met hetzelfde resultaat: het tegengaan van tumorgroei én toxiciteit. Het voordeel van de uitvinding, het tegengaan van de toxiciteit van het pemetrexed anion zonder dat de therapeutische werkzaamheid van pemetrexed wordt beïnvloed, wordt op dezelfde wijze bereikt, namelijk door gecombineerde toediening van vitamine B12 (en optioneel foliumzuur). […]