LS&R 1764

Inbreukverbod afgewezen wegens gebrek aan inventiviteit

Hof Den Haag 27 augustus 2019, IEF 18862, LS&R 1764; ECLI:NL:GHDHA:2019:3155 (Icos tegen Teva) Teva en Icos zijn twee ondernemingen die zich bezighouden met de productie, distributie en verhandeling van geneesmiddelen. Icos is houdster van een octrooirecht van een geneesmiddel voor de behandeling van seksuele disfuncties. De verbinding is 'tadalafil', als opvolger van Viagra, onder de naam Cialis op de markt gebracht voor de behandeling van erectiestoornissen. Op de stof tadalafil rust eveneens octrooirecht waarvan Icos houdster is, voor de behandeling van impotentie. Tijdens de ontwikkeling van tadalafil als geneesmiddel zijn klinische studies uitgevoerd, waarin diverse doseringen zijn getest. Teva heeft vervolgens eveneens een geneesmiddel met tadalafil op de markt gebracht. Icos vordert een inbreukverbod ten aanzien van haar octrooi op de stof tadalafil. Conclusie 10 van het octrooi is niet inventief. Omdat de inventiviteit van de overige conclusies los van conclusie 10 onvoldoende zijn gemotiveerd, volgen deze het lot van conclusie 10 en heeft de rechtbank terecht geoordeeld dat alle conclusies niet inventief zijn. De vorderingen worden afgewezen.

4.10 Naar het oordeel van het hof had de gemiddelde vakman uitgaand van Daugan op de prioriteitsdatum voldoende prikkel om op grond van hetgeen in dat document is geopenbaard, op zoek te gaan naar de oplossing van het probleem waarvoor hij zich gesteld zag. De gemiddelde vakman wist dat remming van het PDE5-enzym de erectiele functie kan verbeteren en dat de aan PDE5-enzym remming verbonden bijwerkingen aanvaardbaar zijn. Daugan openbaart dat tadalafil een zeer krachtige en selectieve PDE5-remmer is en dat tadalafil geschikt is voor gebruik in een geneesmiddel voor de behandeling van erectiele disfunctie bij een mens (vgl. 2.8.1 hiervoor). De geopenbaarde IC50 waarde van 2 nM leert de gemiddelde vakman dat tadalafil (potentieel) een krachtiger DPE5-remmer is dan sildenafil (een PDE5-remmer met een IC50 waarde van 3 of 3.9 nM), wat het actief ingrediënt is van het reeds op de markt zijnde en commercieel zeer succesvolle Viagra ® geneesmiddel voor de behandeling van erectiele disfunctie. De gemiddelde vakman zou daarom gemotiveerd zijn onderzoek te doen naar een geschikte dosering voor tadalafil, waarmee hij een veelbelovend alternatief zou kunnen ontwikkelen voor Viagra ®. Dat de uitkomst van een dergelijk onderzoek onzeker is en vooraf niet te voorspellen, waarop Icos heeft gewezen, moge zo zijn, maar die onzekerheid is inherent aan geneesmiddelenonderzoek en het doet er niet aan af dat de gemiddelde vakman uitgaande van Daugan op de prioriteitsdatum een redelijke succesverwachting had om een geschikte dosering voor tadalafil te vinden. Dat zou slechts anders zijn indien er een duidelijke contra-indicatie was geweest die de gemiddelde vakman er desalniettemin van zou hebben weerhouden nader (doserings)onderzoek te starten. Dat zo’n contra-indicatie er in dit geval zou zijn is gesteld noch gebleken. Het – bij geneesmiddelenonderzoek altijd bestaande – risico dat zich onverwachte bijwerkingen voordoen die de stof toch ongeschikt maken als geneesmiddel, of dat de werkzaamheid achterblijft bij de verwachtingen, waarvoor op de prioriteitsdatum geen concrete aanwijzingen bestond, kan niet als zo’n contra-indicatie worden aangemerkt.

4.11 Dat sildenafil werd toegediend in hoge doseringen en nadelige bijwerkingen had (en bijvoorbeeld niet geschikt voor mensen met hart- en vaatziekten en mensen met afwijkingen aan het gezichtsvermogen) betekent niet dat de gemiddelde vakman niet gemotiveerd was naar een geschikte dosering voor tadalafil te zoeken. Tadalafil is een andere stof, zodat vooraf niet voorspeld kon worden of deze wel dezelfde (mate van) bijwerkingen zou hebben. Dat geldt zeker voor bijwerkingen die het gezichtsvermogen beïnvloeden en cardiovasculaire bijwerkingen, waarvan volgens de verklaring van de partij-deskundige van Icos werd aangenomen dat deze juist niet werden veroorzaakt door de remming van PDE5, maar de remming van PDE6 resp. PDE 1 en PDE3 door sildenafil. De lagere IC50waarde, waarmee de gemiddelde vakman dus een potentieel krachtiger DPE5-remmer in handen had, en de in de stand van de techniek gerapporteerde dosis-afhankelijkheid van de bekende aan PDE5 verbonden bijwerkingen (in een publicatie van Goldstein et al in The New Journal of Medicine van 14 mei 1998, getiteld ‘Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction’ dat ook volgens Icos tot de algemene vakkennis hoorde), vormde bovendien juist een incentive om te onderzoeken of – en de gemiddelde vakman zou om die reden ook een redelijke verwachting hebben dat – tadalafil reeds bij lagere dosering, en bijgevolg met minder bijwerkingen, voldoende werkzaam zou zijn.

[…]

4.13 Icos heeft aangevoerd dat naar vaste rechtspraak van het EOB ten aanzien van de ‘try and see’ doctrine, klinische onderzoeken in mensen niet als routine onderzoeken kunnen worden aangemerkt, indien er nog onbekende risico’s zijn, dat wil zeggen als de stof nog niet eerder in mensen is onderzocht. Wat daarvan zij, naar het oordeel van het hof kan niet in zijn algemeenheid als juist worden aanvaard dat klinisch onderzoek op mensen nimmer als routine-onderzoek kan worden aangemerkt – en de resultaten van dergelijk onderzoek derhalve altijd als inventief hebben te gelden, zoals Icos kennelijk betoogt – indien de risico’s, bijwerkingen en werkzaamheid van de te onderzoeken actieve stof nog niet eerder (door klinisch onderzoek) in kaart zijn gebracht. Wel juist is dat naarmate het door de gemiddelde vakman te verrichten onderzoek omvangrijker, ingewikkelder, tijdrovender en risicovoller is, hogere eisen aan de redelijke verwachting moeten worden gesteld. Dat in aanmerking genomen is het hof van oordeel dat de gemiddelde vakman onder de gegeven omstandigheden – waarbij in de stand van de techniek reeds is geopenbaard dat tadalafil een krachtige en selectieve PDE5-remmer is met een lage IC50-waarde die geschikt is voor de behandeling van erectiele dysfunctie, waarbij bekend is dat de aan PDE5-enzym remming verbonden bijwerkingen relatief mild zijn en er geen contra-indicaties zijn voor het doen van klinisch onderzoek – een zodanige verwachting van succes heeft om een geschikte formulering voor tadalafil te vinden dat hij die onderzoeken in gang zou zetten. Dat die onderzoeken vaardigheden zouden vergen die de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum niet zou hebben heeft Icos niet gesteld. Evenmin heeft Icos aangevoerd dat er voor het vinden van de optimale dosering en daarmee de door EP 181 onder bescherming gestelde werkzame dosering van 1-5 mg met een maximum van 5 mg tadalafil per dag, enige andere keuzes moesten worden gemaakt dan keuzes die voor de gemiddelde vakman, bij het doen van de gebruikelijke onderzoeken om tot een oplossing van het objectief technische probleem te komen (het vinden van een optimale dosering), voor de hand lagen. Icos heeft er wel op gewezen dat er bij het doen van geneesmiddelenonderzoek diverse ‘value judgements’ gedaan moeten worden, maar heeft niet voldoende onderbouwd gesteld dat en op welke punten de gemiddelde vakman inventieve keuzes moest maken om tot de uitvinding volgens EP 181 te komen.

[…]

4.17 Of de gemiddelde vakman op grond van Daugan zou aannemen dat al Fase 0 studies waren uitgevoerd, zoals Teva stelt (en overigens aannemelijk is gelet op de openbaarmaking in Daugan dat gevonden is dat tadalafil “useful in the treatment of erectile dysfunction” is en de genoemde IC50 en EC50 waarden), maar door Icos is bestreden, kan in het midden blijven. Naar het oordeel van het hof zou de gemiddelde vakman die – gebruikelijke – onderzoeken doen die in aanvulling op hetgeen reeds in Daugan is geopenbaard, nodig waren om de gegevens te vergaren die nodig waren om zijn probleem op te lossen, derhalve indien en voor zover nog nodig geacht Fase 0, en daarna Fase 1, Fase IIa, Fase IIb en Fase III studies.

[…]

4.24 Dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum (en zelfs voorafgaand aan de Fase IIb studies) niet zou hebben verwacht dat een dosering van 5 mg nog werkzaam zou zijn, dat tadalafil in een werkzame dosering geen noemenswaardige bijwerkingen zou hebben en dat tadalafil geschikt zou zijn voor dagelijkse dosering, waarop Icos heeft gewezen, kan EP 181 geen inventiviteit verlenen, ook niet indien die uitkomsten verrassend en voordelig waren. Al deze vindingen zijn immers het rechtstreekse resultaat van de niet inventieve stappen die de gemiddelde vakman vanaf de prioriteitsdatum uitgaande van Daugan zou zetten. Het is onmogelijk de resultaten van een doseringsonderzoek – de dose response relationship – met zekerheid te voorspellen, zoals Icos stelt, maar de enkele onvoorspelbaarheid van het te verkrijgen resultaat maakt een resultaat dat wordt verkregen door middel van een standaard onderzoek bij het uitvoeren waarvan geen enkele inventieve stap wordt gezet, daarmee nog niet inventief. Octrooibescherming is alleen gerechtvaardigd indien voor het bereiken van het resultaat inventieve arbeid nodig was. Het feit dat de resultaten verrassend en voordelig waren is een ‘bonus’, direct voortvloeiend uit het niet-inventieve proces dat tot de geclaimde uitvinding heeft geleid en maakt het resultaat niet minder voor de hand liggend. Het feit dat geneesmiddelenonderzoek kostbaar, risicovol en langdurig is, zoals Icos verder heeft aangevoerd, maakt op zichzelf genomen evenmin dat het resultaat ervan als inventief zou moeten worden aangemerkt.

[…]

4.27 Dat sildenafil alleen beschikbaar was voor ‘on demand’ gebruik en niet voor dagelijks gebruik zou de gemiddelde vakman er niet van weerhouden ook onderzoek te doen naar een dosering van tadalafil voor dagelijks gebruik. Hij zou immers inzien dat de reden dat sildenafil niet werd aangeboden voor dagelijkse dosering niet zozeer was ingegeven door het gebrek aan behoefte daaraan, maar vanwege de omstandigheid dat deze stof een vrij lage halfwaardetijd heeft (van 3-4 uur) zodat meerdere malen per dag zou moeten worden ingenomen om de gewenste concentratie in het bloed te krijgen, waarvoor sildenafil bovendien vanwege de nadelige bijwerkingen ongeschikt was. Gegeven de hoge halfwaardetijd van tadalafil (van 17,5 uur), de minimale bijwerkingen bij een werkzame dosis van 5 mg en de aan dagelijks gebruik verbonden voordelen, had de gemiddelde vakman juist een incentive om voor tadalafil wél de mogelijkheid van een dagelijkse dosering te onderzoeken. Daarmee zou ook een voordeel ten opzichte van sildenafil kunnen worden verkregen, dat voor in elk geval een deel van de patiënten zal opwegen tegen de hogere kosten van dagelijks gebruik. Dat de gemiddelde seksuele activiteit van patiënten met erectiestoornissen 4-5 maal per maand zou zijn maakt dat niet anders. De behoefte kan juist zijn getemperd door de erectiestoornis. Daarenboven kunnen mensen met een hogere seksuele activiteit met een dagelijkse dosering beter worden bediend en maakt dat spontane seksuele activiteit mogelijk. De enkele theoretische mogelijkheid – dat er reden zou zijn voor de gemiddelde vakman om dat daadwerkelijk te verwachten heeft Icos niet gesteld – van tachyfylaxie, een afname van werkzaamheid bij continue toediening, zou de gemiddelde vakman evenmin weerhouden onderzoek naar de mogelijkheid van dagelijkse dosering te doen.