rechtspraak  

CGR Codecommissie geneesmiddelen 29 april 2013, Advies AA13.025
Geneesmiddel. Veiligheid. Doeltreffendheid. Negatief advies. De aanvraag - Namens de sponsor van een onderzoek onder de titel: [Y], vraagt verzoekster goedkeuring voor het uitvoeren van dit onderzoek in Nederland.

De beoordeling - Het doel van het onderzoek wordt als volgt omschreven. Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid op lange termijn van [geneesmiddel A] bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve [aandoening B] die worden behandeld zoals aanbevolen volgens de lokale productkwalificaties. Patiënten die worden behandeld met [M] op recept zonder gelijktijdig biologisch gebruik zullen worden beschouwd als een referentiegroep. Het secundaire doel is het evalueren van de doeltreffendheid op lange termijn van [A] bij patiënten met matig tot ernstig actieve [B] die onvoldoende op conventionele therapie hebben gereageerd en die worden behandeld zoals aanbevolen volgens de lokale productkwalificaties. Patiënten die aan het onderzoek zullen deelnemen, zullen tien jaar lang worden gevolgd. Gedurende die tijd zullen de artsen, die aan het onderzoek deelnemen, de patiënten tijdens regelmatige spreekuurbezoeken volgen met tussenpozen die worden bepaald door de routinematige klinische praktijk of zoals aanbevolen volgens nationale richtlijnen.

De Codecommissie staat aldus voor twee vragen. In de eerste plaats moet worden nagegaan of het onderzoek onder de WMO valt en voorts moet bij een ontkennende beantwoording van die vraag worden bezien of aan de voorwaarden wordt voldaan die in de Nadere uitwerking zijn gesteld. Onderzoek dat onder de WMO valt zal aan twee voorwaarden moeten voldoen: er is sprake van medisch wetenschappelijk onderzoek en de proefpersonen worden aan handelingen onderworpen en/of aan de proefpersoon wordt een bepaalde gedragswijze opgelegd. Uit de gegevens die verzoekster heeft verstrekt, moet worden afgeleid dat deze voorwaarden niet aan de orde zijn. De Codecommissie zal daarom aannemen dat de WMO niet van toepassing is en dat de tweede vraag beantwoord zal moeten worden.

Als eerste vereiste geldt dan dat de overeenkomst die met de beroepsbeoefenaar zal worden aangegaan, schriftelijk moet zijn vastgelegd en dat daarin de doelstelling van het onderzoek helder moet zijn omschreven. Naar het oordeel van de Codecommissie is aan dit 2/2 vereiste voldaan. In de overeenkomst wordt verwezen naar een protocol, dat zich ook onder de stukken bevindt. In dit protocol is voldoende aangegeven wat van de beroepsbeoefenaar verlangd zal worden en op welke wijze hij zijn medewerking zal moeten verlenen. Voorts dient de aan de beroepsbeoefenaar te betalen tegenprestatie in een redelijke verhouding te staan tot de verrichte werkzaamheden. Aan dit vereiste lijkt niet te zijn voldaan. De beroepsbeoefenaar zal blijkens “exhibit A” in totaal per patiënt een bedrag van € 4.904,26 ontvangen. Daarvoor zal hij die patiënt 17 keer moeten zien. Dit leidt tot de conclusie dat per keer een bedrag van € 283,18 zal worden betaald. Dit is bepaald meer dan wat de Codecommissie in eerdere adviezen aanvaardbaar heeft geoordeeld.

Een en ander leidt tot de conclusie dat niet aan de vereisten die in deze worden gesteld, voldaan wordt. De Codecommissie komt dan ook tot een negatief advies.

CGR 5 juli 2012, Advies AA12.065.

WMO-plichtig onderzoek. [X] is vergunninghouder voor het in Nederland verhandelen van het medicament [Y]. [X] heeft het voornemen een niet WMO-plichtig onderzoek uit te voeren onder de titel: “[T]: Een Europees patiëntenregister voor het monitoren van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van [Y]” en vraagt toetsing van dat voorgenomen onderzoek door de Commissie. [Y] is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling op lange termijn van kinderen met [aandoening A]. [Y] is een zogenoemd weesgeneesmiddel.

Omdat het gaat om een zeldzame aandoening is de vergunning afgegeven op basis van onderzoek op 76 kinderen. Getracht wordt om alle kinderen die met het middel worden behandeld voor de duur van de behandeling te blijven volgen.

Omdat het voorgenomen onderzoek plaatsvindt in het verlengde van een aangevangen behandeling, zonder verdere handelingen, terwijl een gedragswijze wordt voorgeschreven, is het onderzoek niet WMO-plichtig en valt deze onde artikel 16 van de Gedragscode Geneesmiddelen Reclame, en de Nadere Uitwerking. De slotsom van het voorgaande is dat het door [X] voorgenomen niet-WMO-plichtig onderzoek de toets aan de Gedragsode Geneesmiddelenreclame doorstaat en derhalve toelaatbaar is, zodat een positief advies wordt afgegeven.

Het oordeel van de Commissie luidt als volgt:

2.1 Uit de door [X] aan de Commissie voorgelegde gegevens volgt dat het voorgenomen onderzoek plaatsvindt in het verlengde van een aangevangen behandeling zonder dat de geobserveerde persoon aan andere, verdergaande handelingen wordt onderworpen dan voorzien in de gebruikelijke handelwijze van de onderzoekende arts bij een patiënt

als deze, terwijl evenmin aan de geobserveerde persoon een andere gedragwijze wordt voorgeschreven op grond van het onderzoek dan voorzien in de gebruikelijke handelwijze van de onderzoekende arts. Daarmee mag ervan worden uitgegaan dat het onderzoek niet valt onder de voorschriften van de Wet Medisch Onderzoek.

(...) Het doel is om met behulp van een beveiligd elektronisch systeem informatie te verzamelen over een groot aantal kinderen dat met [Y] wordt behandeld. Dit stelt [X] in staat te controleren of in het dagelijks leven en gedurende een langere behandelingsperiode de veiligheid en de werkzaamheid overeenkomen met de  verwachtingen op grond van eerdere onderzoeksresultaten.

2.3 Het door [X] voorgenomen onderzoek berust op een schriftelijke overeenkomst van dienstverlening met de onderzoeker, waarin de dienstverlening en de tegenprestatie duidelijk is omschreven. Onderdeel van de onderzoeksformaliteiten is ook een duidelijke voorlichting aan de ouders van de patiënt, in het bijzonder ook over diens vrijheid al dan niet aan het onderzoek deel te nemen en op ieder moment zonder opgave van redenen zijn medewerking aan het onderzoek te beëindigen. De patiënt wordt slechts tot het onderzoek toegelaten indien zijn ouders, na te zijn voorgelicht, schriftelijk verklaren dat zij zijn voorgelicht over de aard en wijze van het onderzoek en dat zij ermee bekend zijn dat het de patiënt vrijstaat op ieder moment zijn medewerking aan het onderzoek te beëindigen, en vervolgens toestemming geven de gegevens van de patiënt in het onderzoek te betrekken.

In het Registry Protocol zijn de doelstellingen en de wijze van uitvoering van het onderzoek helder omschreven.

2.7. De slotsom van het voorgaande is dat het door [X] voorgenomen niet-WMO-plichtig onderzoek de toets aan de Gedragsode Geneesmiddelenreclame doorstaat en derhalve toelaatbaar is, zodat een positief advies wordt afgegeven."

Rechtbank Zwolle 13 januari 2012, LJN BV0935 (Artu Biologicals Europe B.V. tegen College ter Beoordeling van Geneesmiddelen)

Beroep tegen de weigering een handelsvergunning te verstrekken voor het product Oralgen Mijten ongegrond verklaard nu uit studies niet is gebleken dat Oralgen Mijten werkzaam is (zie beslissing op bezwaar onder 2b. CBG openbaar verslag 731e vergadering 24 maart 2011, cbg-med.nl).

3. Naar het oordeel van de rechtbank heeft verweerder voldoende onderbouwd en gemotiveerd dat uit de in de beoordeling betrokken studies niet is gebleken dat Oralgen Mijten werkzaam is. De rechtbank vat daarbij het volgende samen.

3.1. Studie AB9502 toont de werkzaamheid van Oralgen Mijten niet aan, nu er op het primair eindpunt geen significante verschillen zijn aangetoond tussen de placebogroep en de Oralgen Mijtengroep. Het CBG is gemotiveerd afgeweken van de WAO-criteria en was daartoe bevoegd. Toepassing van die criteria kan overigens niet tot de conclusie leiden dat er sprake is van statistische significantie op het primaire eindpunt.

3.2. In de Stardrop II-studie waren voor de primaire en een aantal secundaire eindpunten de uitkomsten in de placebogroep beter dan voor de met Oralgen Mijten behandelde groep. Eiseres heeft erkend dat deze studie een negatief resultaat heeft.

3.3. Studie AB0802 is met een te klein aantal mensen uitgevoerd en stuit op methodologische bezwaren bij verweerder. Voorts heeft verweerder chemisch-farmaceutische bedenkingen, waartegen niets is ingebracht door eiseres.

4. De stelling van eiseres dat Oralgen Mijten ongeveer even effectief is als alle andere allergenen, terwijl het gebruik ervan gepaard gaat met veel minder en mildere bijwerkingen, is, wat daar overigens van zij, niet nader door eiseres onderbouwd, zodat de rechtbank daaraan voorbij zal gaan.

EPO board of Appeal 7 juli 2011, zaak T-0007/07 (Bayer Pharma AG tegen Hexal AG)

Vergezeld van commentaar in't kort van Erik Vollebregt, Axon advocaten.

A recently published decision of the European Patent Office’s (EPO) Board of Appeal about European patents and clinical trials provides for interesting reading and for some important pointers about how to deal with clinical trials for medicinal products but also for medical devices as to not destroy novelty of a patentable invention with invalidity as result.

The clinical trial concerned involved female contraceptive pills. It was established that only the researchers had signed confidentiality agreements, but not the patients enrolled in the trial. As required the patients had been informed of the nature of the medicinal product for the purpose of informed consent but not of the exact pharmaceutical form of the active ingredient in the investigative contraceptives. Finally, not all investigative medicinal products had been returned at the end of the trial.

The Board held, in conformity with its normal strict line of interpretation of the concept of novelty (which is stricter than the US line), that the patent was invalid for lack of novelty as

is established board of appeal case law that if a single member of the public, who is not under an obligation to maintain secrecy, has the theoretical possibility to access particular information, this information is considered as being available to the public within the meaning of Article 54(2) EPC.

The respondents raised an interesting defense, arguing by reference to novelty cases involving implanted medical devices (T-0152/03 and T-0906/01) that any person involved in a clinical trial is implicitly bound by confidentiality. The Board however held that these cases concerned very different situations: the device trials concerned small groups of patients implanted with prototype investigational medical devices, whereas the drug trial at hand was a large trial in which patients were allowed to take home the medicinal products without confidentiality restrictions. Consequently, they could have shown or handed the medicinal products to anyone. The patients in the device trials referred to on the other hand could not explant their devices to hand them over to other people or have them inspected, so no novelty destroying act took place.

Some critical remarks on the facts: I think that the Board’s reasoning with respect to the implantable devices cases is only as good as the very specific facts of those cases referred to, involving balloon catheters and implantable spinal correction devices. Even if visual inspection may not immediately give away enough to destroy novelty because the device is implanted, I could conceive cases in which it would be possible for a patient with an implanted device to go to a ‘person skilled in the art’ with access to imaging devices or devices that can access the implanted device’s software to learn enough about the device to glean the inventive step claimed in the patent concerned. Also, I expect this argument to become more and more difficult to justify as imaging techniques and other ways to gain external access to the implanted device become more sophisticated.

What other lessons are there here to learn for medical devices manufacturers that provide devices for clinical trails?

During trial: if the trail procedure is not limited to an operative procedure to implant an investigational device or to use the investigational device in a procedure, and if the patient is not confined to the research facility for the duration of the trial, there is a risk that there is a novelty destroying act when the patient walks out of the trial facility with the device, whether implanted or not. This typically happens in trials where there is no need to hospitalize the patient for the duration of the trial and the patient visits a hospital a number of times as follow-up after the procedure.

Post-trial: be very careful with patients walking away with the devices, whether implanted or not. ISO 14155, the  GCP standard for medical devices clinical trials, imposes a duty on the investigator to provide adequate medical care to the trial subject after participation so the investigator will usually be inclined to allow a happy patient to keep the investigational device. If the device is left to the patient, whether implanted or not, and a patent has not been applied for at that moment, the manufacturer is taking a big risk with respect to novelty of the patent.

Also, remember that the novelty destroying acts cannot only take place with respect to a basic patent for a device that is tested in the trial, but also with respect to any patentable improvements that may be discovered during the trial. As manufacturer you will have spent time negotiating the ownership of possible patents for these with the investigator for the purpose of the clinical trial agreement. But that is only the first step, as these Board of Appeal decisions show. You also have to make sure that you review the IRB, informed consent form and protocol to make sure that these documents do not lead to novelty destroying acts with respect to any improvements. If you are unsure, make sure that the informed consent form includes a confidentiality clause. So, yet another step to include in the SOP for review of clinical investigation agreements.